La crónica de los Buendía, que acumula una gran cantidad de episodios fantásticos, divertidos y violentos, y la de Macondo, desde su fundación hasta su fin, representan el ciclo completo de una cultura y un mundo. El clima de violencia en el que se desarrollan sus personajes es el que marca la soledad que los caracteriza, provocada más por las condiciones de vida que por las angustias existenciales del individuo.
El realismo mágico (también llamado lo real maravilloso) hace posible que la objetividad de la vida material se vea matizada por la subjetividad de la fantasía. Lo insólito (situaciones parecidas a los cuentos de hadas, levitaciones, premoniciones, la extrasensorialidad presente) da lugar a una atmósfera mágica que atenúa la miseria social y humana, de forma que lo mágico subraya la dureza y desajuste de la realidad, la violencia que domina la vida cotidiana.Dos familias, la de los Buendía y los Iguarán, han acabado por dar luz a un muchacho con cola de iguana a fuerza de casarse entre sí. Úrsula Iguarán, recién casada con José Arcadio Buendía, se niega a que el matrimonio se consume por temor a que también les nazca un hijo con cola. Ello da pie a que Prudencio Aguilar eche en cara José Arcadio su poco valor. José Arcadio acaba matándole por su provocación, pero el muerto se le aparece constantemente.
Huyendo del fantasma del muerto, y al frente de un grupo de compañeros, José Arcadio llega a una aldea de apenas "veinte casas de barro y cañabrava construida a la orilla de un río" y se queda a vivir en ella. Esta aldea se llama Macondo, mítico escenario de ésta y otras obras del autor. El único contacto que sus habitantes tienen con el exterior lo constituyen las periódicas visitas de unos gitanos capitaneados por un tal Melquíades, que, además de conocer el sánscrito, introducen en Macondo el hielo y el imán.
El libro se inicia, precisamente cuando Muchos años después, frente al pelotón de fusilamiento, el coronel Aureliano Buendía, hijo de José Arcadio, recuerda aquella tarde remota en que su padre lo llevó a conocer el hielo. Así comienza el libro, pero no la historia, que abarca, en realidad, cuatrocientos años y nos informa acerca de innumerables antepasados de José Arcadio y de su esposa Úrsula, revelando en su construcción, como gran parte de la narrativa hispanoamericana del momento, la influencia de Faulkner: su acción no avanza de manera cronológica, sino a brincos, por flashes que nos permiten conocer fragmentos de ella y sólo luego, al final, proporcionamos una visión global.
José Arcadio hijo se casa con Rebeca, una prima lejana, por lo que su madre, encolerizada por que teme que puedan tener hijos con cola de iguana, la echa de casa. Cuando José Arcadio aparece muerto, Rebeca se encierra en la casa donde vivirá con Arcadio, un hijo bastardo que José Arcadio ha tenido con Pilar Ternera, una mujer del pueblo que también le ha dado un hijo (José Aureliano) a su hermano Aureliano.
Antes de morir fusilado por liberal, este Arcadio tendrá tres hijos con Santa Sofía de la Piedad: Remedios, José Arcadio Segundo y su gemelo Aureliano Segundo. A Remedios, que es muy bonita pero no brilla por su inteligencia, le pasa lo mismo que a su tía abuela Amaranta: los hombres que a ella le gustan no la quieren, y los que la quieren no le gustan. Cuando muere, después de habérsele muerto todos los novios, sube al cielo.
Respecto a Aureliano, se casó con una hermosa niña llamada también Remedios, la cual muere de un mal embarazo antes de cumplir un año. Aureliano organiza un ejército del que se nombra coronel y se marcha a luchar contra los conservadores. En el transcurso de veinte años participará en treinta y dos guerras civiles, que perderá indefectiblemente debido a la tristeza que le embarga, por lo que al final, cansado, firma la paz y regresa a Macondo, donde pasa el tiempo confeccionando pescaditos de oro, lo mismo que hacía antes de casarse, que luego deshace como Penélope hacía con su tela. Ello no le impide tener diecisiete hijos, uno de los cuales, llamado también Aureliano, será quien lleve el tren a Macondo.
Aureliano Segundo se enamora de Fernanda, una mujer muy hermosa, reina de Madagascar, emparentada con los Duques de Alba, que aparece en Macondo durante el carnaval. A pesar de que ignora donde vive, Aureliano Segundo sale en su busca, la encuentra, se casan y viven felices en la casa de Úrsula, a pesar de que el matrimonio corre peligro de naufragar porque Aureliano mantiene relaciones extraconyugales con Petra Cocer; pero como ésta les abastece de ganado, Fernanda acepta el hecho sin pestañear. El matrimonio tiene tres hijos: Meme, José Arcadio Tercero (al que la vieja Ursula manda a estudiar a Roma para que llegue a ser Papa), y Amaranta Úrsula.
José Arcadio Segundo es nombrado capataz de una compañía platanera dirigida por extranjeros, e interviene en una huelga con tres mil compañeros que morirán ametrallados en la plaza de la estación de Macondo. Único superviviente de la matanza, hasta la muerte de su hermano gemelo vivirá encerrado en una habitación donde se encuentran varias docenas de bacinillas.
Comienza a llover, una lluvia que ha de durar cuatro años, y cuando deja de hacerlo el ganado proporcionado por Petra ha muerto y la casa se ha reblandecido. Lo poco que aún queda de ella lo derriba Aureliano Segundo buscando la hipotética fortuna de la vieja Úrsula. Los únicos a quienes el temporal no ha afectado son Aureliano Babilonia, bastardo de Meme, y Amaranta Úrsula, la hija menor de Fernanda. Al poco tiempo, muere Amaranta, que ha hecho un pacto con la muerte durante un concierto de Meme; después muere Rebeca y después Arcadio Segundo. El mismo día, su madre, tal como le había prometido, degüella a su gemelo, para evitar que le entierren vivo.
En la casa sólo quedan Aureliano Babilonia, el bastardo de Meme, al que Fernanda, avergonzada, ha ocultado, y Fernanda, que pasa el tiempo escribiendo a sus hijos todas las fantasías que se le ocurren. Sintiendo próxima la muerte, se viste de reina y muere con toda dignidad, tras haber escrito unas memorias que lega al estudiante de papa, que vuelve meses después a Macondo sin haber aprobado los estudios. Éste encuentra la fortuna de Úrsula y la gasta con un grupo de chiquillos, pero un día se enfada, los azota y los echa de la casa. Después de una supuesta reconciliación, los chiquillos lo ahogan en la bañera durante una de sus fiestas.
Aureliano Babilonia, que lee cuanto cae en sus manos, queda solo en la casa con Amaranta Úrsula, abandonada por su marido, un belga que sueña con el correo aéreo y que, aunque va a todos lados atado por un hilo de seda a la muñeca de su mujer, la deja para ir en busca de un avión perdido. Al quedar solos, Aureliano Babilonia y Amaranta Úrsula, que ignoran su parentesco, se enamoran y tienen un hijo, que nace con la consabida cola. Amaranta muere de una hemorragia y Aureliano se emborracha y es recogido en la calle por una antigua amante.
Cuando regresa por la mañana a su casa, las hormigas se han comido al niño. Al final, un ciclón se lleva la casa por los aires, mientras Aureliano lee en unos pergaminos del gitano Melquíades la historia de la familia y la profecía de que no durará más que el tiempo de su lectura: "antes de llegar al verso final ya había comprendido que no saldría jamás de ese cuarto, pues estaba previsto que la ciudad de los espejos (o espejismos) sería arrasada por el viento y desterrada de la memoria de los hombres en el instante en que Aureliano Babilonia acabara de descifrar los pergaminos, y que todo lo escrito en ellos era irrepetible desde siempre, porque las estirpes condenadas a cien años de soledad no tenían una segunda oportunidad sobre la tierra".
Macondo quiere ser sin duda un espejo de la realidad de cuanto ocurre no solamente en Colombia, sino en toda Sudamérica, que ha vivido en su soledad, aislada del resto del mundo, con el que sólo ha mantenido esporádicos contactos (los gitanos de Melquíades, que la conquistan a base de maravillas perfectamente comparables con los abalorios y chucherías de que siempre se sirvieron misioneros y conquistadores), pero todo esto tendría escaso valor si no contara con su extraordinaria fabulación, con toda esa magia que se confunde de continuo con la realidad, dando lugar a un mundo mítico creado mediante un lenguaje de gran fuerza expresiva.
